A artrite
reumatoide (AR) é uma doença crônica, caracterizada principalmente por
poliartrite que pode levar a deformidades e destruição das articulações.
Os objetivos principais do tratamento da AR são o controle da dor, a
prevenção e o controle das lesões articulares, a prevenção da perda de
função e a melhoria da qualidade de vida. Embora a causa da AR permaneça
desconhecida, estudos realizados ao longo das duas últimas décadas
possibilitaram maior compreensão da patogenia da doença. Dois principais
componentes do processo inflamatório na AR são os linfócitos T e as
citocinas pró-inflamatórias. O conhecimento a respeito da patogenia da
AR vem permitindo o desenvolvimento dos agentes denominados biológicos,
usados para tratar as formas mais graves da doença. Os principais
biológicos aprovados para uso clínico são anticorpos monoclonais
(infliximabe, adalimumabe e rituximabe) ou proteínas solúveis com
estrutura semelhante à de receptores ou moléculas de superfície
(etanercepte e abatacepte). Os biológicos apresentam grande
especificidade contra alvos terapêuticos definidos e com papel conhecido
na patogenia da AR. "..."
A artrite
reumatoide (AR) é uma doença autoimune crônica e idiopática,
caracterizada principalmente por poliartrite periférica e simétrica, que
pode levar a deformidades e destruição das articulações em virtude de
erosões ósseas e da cartilagem(1). A doença é duas a três vezes mais
frequente em mulheres do que em homens e sua incidência aumenta com a
idade. A AR é a mais comum entre as artropatias inflamatórias crônicas,
acometendo cerca de 1% da população norte-americana e 0,8% dos adultos
ao redor do mundo(2,3). Em inquéritos de prevalência realizados no
Brasil se estimou que entre 0,2% e 1% da população seja portadora de AR,
conforme a localização geográfica avaliada(4,5).
A dor e as deformidades articulares resultantes do processo inflamatório crônico na AR não controlada frequentemente resultam em incapacidade funcional: estima-se que apenas 40% dos pacientes com AR são capazes de trabalhar depois de 15 anos do diagnóstico(6-8). Além da morbidade associada à AR, existe aumento de mortalidade, já que os pacientes acometidos têm expectativa de vida inferior à da população geral(6,9). Nos países industrializados a AR está associada também a elevados custos sociais, com grandes taxas de absenteísmo ao trabalho e perda de produtividade(10-13). Em países como o Brasil, marcados por ênfase progressiva nas doenças crônico-degenerativas como causas de agravos à população, começa a haver maior preocupação com doenças como a AR, que está associada a grande morbidade e a altos custos para o sistema de saúde(14-16).
Os objetivos principais do tratamento do paciente com AR são o controle da dor, a prevenção e o controle das lesões articulares, a prevenção da perda de função e a melhoria da qualidade de vida(17,18). Para atingir esses objetivos, o tratamento medicamentoso assume papel central na abordagem terapêutica do paciente com AR. Evidentemente, o tratamento não medicamentoso também deve ser considerado em vários casos embora este não seja um dos temas de interesse na discussão seguinte, o leitor interessado pode encontrar maiores informações em outras fontes recentes. Historicamente, o tratamento inicial de pacientes com AR envolvia o uso de analgésicos, anti-inflamatórios não hormonais e doses baixas de glicocorticoides, na tentativa de aliviar a dor e melhorar a função articular(1). Embora esses medicamentos ainda sejam importantes como adjuvantes à terapêutica de base(18,20,21), a abordagem inicial com drogas dessas classes falha em muitos casos. Assim, o Colégio Americano de Reumatologia (ACR, American College of Rheumatology) recomenda introdução de drogas modificadoras do curso da doença (DMCDs) durante os primeiros três meses após o diagnóstico da AR(17). Entre as DMCDs estão o metotrexato (MTX), a sulfassalazina, a hidroxicloroquina, a penicilamina, a azatioprina e a leflunomida, muitas delas com eficácia comprovada e perfil de toxicidade bem caracterizado(22). Mais recentemente foram introduzidas as DMCDs biológicas, por vezes denominados simplesmente biológicos, por serem medicamentos com alvos moleculares cruciais na patogênese da AR. Evidências recentes sugerem que o emprego de DMCDs, sejam eles clássicos ou biológicos, é capaz de realmente modificar o curso da doença, em especial no que diz respeito às deformidades articulares(23). A seguir, fazemos uma revisão a respeito do uso dos agentes biológicos na AR.
A dor e as deformidades articulares resultantes do processo inflamatório crônico na AR não controlada frequentemente resultam em incapacidade funcional: estima-se que apenas 40% dos pacientes com AR são capazes de trabalhar depois de 15 anos do diagnóstico(6-8). Além da morbidade associada à AR, existe aumento de mortalidade, já que os pacientes acometidos têm expectativa de vida inferior à da população geral(6,9). Nos países industrializados a AR está associada também a elevados custos sociais, com grandes taxas de absenteísmo ao trabalho e perda de produtividade(10-13). Em países como o Brasil, marcados por ênfase progressiva nas doenças crônico-degenerativas como causas de agravos à população, começa a haver maior preocupação com doenças como a AR, que está associada a grande morbidade e a altos custos para o sistema de saúde(14-16).
Os objetivos principais do tratamento do paciente com AR são o controle da dor, a prevenção e o controle das lesões articulares, a prevenção da perda de função e a melhoria da qualidade de vida(17,18). Para atingir esses objetivos, o tratamento medicamentoso assume papel central na abordagem terapêutica do paciente com AR. Evidentemente, o tratamento não medicamentoso também deve ser considerado em vários casos embora este não seja um dos temas de interesse na discussão seguinte, o leitor interessado pode encontrar maiores informações em outras fontes recentes. Historicamente, o tratamento inicial de pacientes com AR envolvia o uso de analgésicos, anti-inflamatórios não hormonais e doses baixas de glicocorticoides, na tentativa de aliviar a dor e melhorar a função articular(1). Embora esses medicamentos ainda sejam importantes como adjuvantes à terapêutica de base(18,20,21), a abordagem inicial com drogas dessas classes falha em muitos casos. Assim, o Colégio Americano de Reumatologia (ACR, American College of Rheumatology) recomenda introdução de drogas modificadoras do curso da doença (DMCDs) durante os primeiros três meses após o diagnóstico da AR(17). Entre as DMCDs estão o metotrexato (MTX), a sulfassalazina, a hidroxicloroquina, a penicilamina, a azatioprina e a leflunomida, muitas delas com eficácia comprovada e perfil de toxicidade bem caracterizado(22). Mais recentemente foram introduzidas as DMCDs biológicas, por vezes denominados simplesmente biológicos, por serem medicamentos com alvos moleculares cruciais na patogênese da AR. Evidências recentes sugerem que o emprego de DMCDs, sejam eles clássicos ou biológicos, é capaz de realmente modificar o curso da doença, em especial no que diz respeito às deformidades articulares(23). A seguir, fazemos uma revisão a respeito do uso dos agentes biológicos na AR.
As DMCDs
biológicas aprovadas para uso clínico são o infliximabe, o etanercepte, o
adalimumabe, o abatacepte, o rituximabe e o antagonista de receptor de
IL-1 anakinra, o único ainda não disponível no Brasil. Os outros cinco
biológicos citados, cujas principais características se encontram
resumidas na Tabela 1, serão discutidos em maiores detalhes a seguir,
dentro da classe funcional à qual pertencem. Esses medicamentos são
frutos de avanços em biotecnologia que permitiram a produção de
anticorpos monoclonais terapêuticos (infliximabe, adalimumabe e
rituximabe) e de proteínas solúveis, estas últimas com estrutura
semelhante à de receptores ou moléculas de superfície importantes em AR
(etanercepte e abatacepte). Os biológicos diferem das DMCDs clássicas
por sua especificidade contra-alvos terapêuticos definidos e com papel
conhecido na patogenia da AR. Por esse mesmo motivo, seu perfil de
toxicidade difere do perfil tipicamente associado às DMCDs clássicas,
sendo os eventos adversos causados pelos diferentes biológicos
detalhados na seção seguinte. Pode-se dizer, de forma geral, que a maior
preocupação com o uso das DMCDs biológicas são as infecções
oportunistas, em especial por agentes intracelulares(31). Em virtude da
prevalência de tuberculose em nosso país e dos relatos de reativação
desta infecção, esses agentes devem ser empregados com extrema cautela
em pacientes com suscetibilidade ou histórico de tuberculose,
recomendando-se, pelo menos, radiografia de tórax antes do início do
tratamento(18). Além disso, existe preocupação com o possível aumento da
incidência de algumas neoplasias, principalmente linfomas(32).
De maneira geral, os biológicos devem ser indicados para o tratamento dos pacientes que persistem com doença em atividade, apesar do tratamento com esquemas clássicos. Da mesma forma, recomenda-se que o uso desses medicamentos em pacientes com AR seja indicado e monitorado por reumatologistas(18). Com a possível exceção de anakinra, que produz respostas com menor frequência que os inibidores de TNF(33), ainda não existem evidências suficientes que permitam dizer qual é o agente biológico de escolha na AR, sendo a decisão guiada pela preferência do médico e do paciente, pela disponibilidade do medicamento e por seu perfil de eventos adversos. Em revisão sistemática da literatura se concluiu que os agentes biológicos, usados isoladamente, são capazes de promover melhorias em parâmetros radiográficos com maior frequência que o MTX, embora tenham eficácia clínica comparável à do MTX. Por outro lado, a combinação de biológicos com MTX é mais eficaz que o MTX isolado(22). Deve-se ressaltar que grande parte da evidência disponível e favorável aos agentes biológicos foi obtida em estudos que incluíram pacientes com doença em atividade, apesar do uso de DMCDs clássicas. A grande maioria desses estudos é representada por ensaios clínicos randomizados de caráter duplo-cego e controlados com placebo, nos quais foram avaliados diversos parâmetros clínicos, radiográficos e laboratoriais atualmente empregados na avaliação dos pacientes com AR moderada a grave. Ainda não é recomendado o uso combinado de agentes biológicos, em função da experiência limitada com essas combinações e também pelo maior risco de eventos adversos.
De maneira geral, os biológicos devem ser indicados para o tratamento dos pacientes que persistem com doença em atividade, apesar do tratamento com esquemas clássicos. Da mesma forma, recomenda-se que o uso desses medicamentos em pacientes com AR seja indicado e monitorado por reumatologistas(18). Com a possível exceção de anakinra, que produz respostas com menor frequência que os inibidores de TNF(33), ainda não existem evidências suficientes que permitam dizer qual é o agente biológico de escolha na AR, sendo a decisão guiada pela preferência do médico e do paciente, pela disponibilidade do medicamento e por seu perfil de eventos adversos. Em revisão sistemática da literatura se concluiu que os agentes biológicos, usados isoladamente, são capazes de promover melhorias em parâmetros radiográficos com maior frequência que o MTX, embora tenham eficácia clínica comparável à do MTX. Por outro lado, a combinação de biológicos com MTX é mais eficaz que o MTX isolado(22). Deve-se ressaltar que grande parte da evidência disponível e favorável aos agentes biológicos foi obtida em estudos que incluíram pacientes com doença em atividade, apesar do uso de DMCDs clássicas. A grande maioria desses estudos é representada por ensaios clínicos randomizados de caráter duplo-cego e controlados com placebo, nos quais foram avaliados diversos parâmetros clínicos, radiográficos e laboratoriais atualmente empregados na avaliação dos pacientes com AR moderada a grave. Ainda não é recomendado o uso combinado de agentes biológicos, em função da experiência limitada com essas combinações e também pelo maior risco de eventos adversos.
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